视点 | 新乙肝指南再“cue”积极治疗乙肝，降低肝癌风险要不遗余力

国际肝病药事网 2023-03-01

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前言：

我国2019版慢性乙型肝炎防治指南日前正式发布，抗病毒治疗适应证的进一步放宽成为新版指南的重要变化之一[1]。积极治疗慢乙肝的最终目的是要降低肝硬化、肝脏失代偿以及肝癌的发生。然而在应用核苷（酸）类似物治疗时，肝癌的发生有时仍然难以避免，我们如何能进一步降低慢乙肝的肝癌风险？《国际肝病》特邀中华医学会感染病学分会主任委员、北京大学第一医院王贵强教授结合最新的临床和基础研究，启迪思路。

《国际肝病》：如何看待新版指南中慢乙肝治疗适应证的变化？

王贵强教授：刚刚发布的2019年慢乙肝防治指南进一步放宽了慢乙肝抗病毒治疗的适应证[1]，并且建议对一些特殊人群，包括肝癌、失代偿肝硬化以及肝衰竭等进行更积极的治疗（HBsAg阳性就建议抗病毒治疗）。扩大治疗适应证的目的是希望通过这个策略，使更多的患者获得抗病毒治疗，最终降低肝硬化失代偿和肝癌的发生。我们相信通过这个策略，可以进一步降低肝癌和肝硬化失代偿的发生率。

在我国目前导致居民死亡的前十位单病种死因中，肝癌排在第6位[2]。我国肝癌的主要原因为HBV感染，比例在80%以上[3]，因此针对乙肝的有效治疗是进一步降低肝癌的最主要的手段。

但从目前的数据来看，基于核苷（酸）类似物（NA）的治疗，肝癌的发生有时仍然不可避免，仍然有部分患者在NA长期治疗以后发生肝癌，尤其是有肝硬化背景的人群。因此进一步降低肝癌风险是我们当前面临的一个很大的挑战。

《国际肝病》：如何进一步减低NA治疗时肝癌的发生率，当前有哪些新的发现？

研究一：JAMA Oncology发表的韩国大样本研究示[4]接受替诺福韦酯（TDF）治疗的患者的肝癌发生率低于接受恩替卡韦（ETV）治疗的患者

王贵强教授：近年来大家十分关注NA与肝癌发生的问题。在韩国Lim教授发表在JAMA Oncology杂志上的这项研究之后，陆续又有一些新的数据支持这个观点，包括2019年美国肝病学会年会上也有新的数据支持。当然也有不同的一些意见，所以大家仍然在探索，但目前看到的证据只有两种情况，TDF治疗组的肝癌发生风险低于ETV治疗组或与之相似。

研究二：Gut发表日本基础研究[5]显示，无环核苷酸类似物（阿德福韦、替诺福韦酯）在体内外均可诱导IFN-λ3产生，体外诱导IFN刺激基因（ISG）、抑制HBsAg的产生。

王贵强教授：日本学者在Gut杂志上发表研究，发现应用核苷酸类似物（替诺福韦酯）治疗的患者的血清IFN-λ3水平明显高于核苷类似物（拉米夫定或恩替卡韦）治疗的患者。这是一个很有意思的现象，提示我们思考，替诺福韦这类药物是否有免疫调节作用。

研究三：Hepatology发表日本基础研究[6]显示，无环核苷酸类似物（阿德福韦、替诺福韦酯、丙酚替诺福韦）预处理PBMC，可抑制由LPS诱导的IL-10产生。

王贵强教授：日本Masashi Mizokami教授团队在Hepatology杂志上发表的这项研究进一步探索了替诺福韦酯，包括TAF（丙酚替诺福韦），这类药物在免疫调节中的作用。

我们知道，机体的免疫应答分正向和负向，正向免疫应答如IL-12、肿瘤坏死因子、干扰素等，负向免疫应答如IL-10等，起抑制免疫应答的作用。这项研究中，用阿德福韦、替诺福韦酯预处理来自健康志愿者或HBV感染者的外周血单个核细胞（PBMC），可抑制由LPS诱导的IL-10生成。通过抑制IL-10，反过来使IL-12p70、肿瘤坏死因子的产生增加。TAF与阿德福韦、替诺福韦酯同属无环核苷酸类似物，研究者也对TAF作了相应的研究，发现TAF也具有类似的作用，即抑制LPS诱导的IL-10产生，间接增加IL-12和肿瘤坏死因子的生成。

进一步的研究显示，无环核苷酸类似物的细胞代谢产物直接与AKT蛋白结合，抑制蛋白向浆膜的转位，从而抑制AKT的磷酸化，使相应的功能受到抑制。

这是一个非常有意思的现象，阿德福韦、替诺福韦（TFV）这类药物治疗后，可以看到抑制免疫的负面因素被压制了，而同时正向的免疫介质，IL-12、肿瘤坏死因子等的水平提高了，正好与临床上所谓的抗肿瘤、抗病毒免疫相吻合。这个研究例数并不多，但是传达出一个很好的信息。阿德福韦酯、替诺福韦酯和TAF这类药物确实有一定的免疫调节作用，而拉米夫定、恩替卡韦等没有这样的作用，试验中没有看到类似的现象。核苷酸类似物和核苷类似物这两大类药物抑制病毒复制的作用大同小异，但在免疫调节方面，目前看来有所差异，我觉得也是非常值得深入研究的。

《国际肝病》：临床医生可以从这些研究中得到什么启示？

王贵强教授：临床医生应该思考如何把基础发现与临床相结合。例如，临床上治疗慢乙肝的重要目的是进一步降低肿瘤风险、实现治愈等，那么核苷酸类似物在这方面是否更具优势？前述日本研究同时也发现，干扰素联合核苷酸类似物能够更好地诱导IL-12等的产生，其潜在的免疫调节作用比干扰素联合拉米夫定或恩替卡韦更强。这一点与我们的临床发现也是相吻合的。我们既往的很多探索都发现，干扰素与拉米夫定、恩替卡韦序贯或是联合治疗，并没有看到提高疗效的作用，但是干扰素联合阿德福韦酯或替诺福韦酯，则看到了不同程度的阳性结果，优于单药治疗。

所以基于目前进一步降低肿瘤风险和临床治愈的理念以及核苷酸类似物可能具有一定的免疫调节、免疫增强作用的机制，干扰素和核苷酸类似物联合治疗的策略非常值得深入探索。

应该说，日韩学者做了非常好的工作，为我们的临床研究和临床治疗策略提供了很好方向。希望我国学者在此基础上，开展深入的基础研究，进行完善的临床试验设计，通过大样本数据进一步挖掘核苷酸类似物在免疫调节，包括进一步降低肿瘤风险方面的价值，同时更重要的是，开发更好的治疗策略，提高乙肝临床治愈的可能。

结语：尽管乙肝新药的研发取得了很大的进展，但可以确定的是，在当下以及未来很长一段时间内，尽可能地抑制病毒复制仍是慢乙肝治疗不可动摇的准则。在此基础上，用好现有药物、优化治疗方案，则有助于进一步降低肝癌风险，提高临床治愈可能。替诺福韦（TFV）与恩替卡韦相比，可能能降低更多HCC风险；核苷酸类似物可能具有一定的诱导抗病毒免疫、抗癌免疫的作用；早期ALT复常与HCC风险下降有关，而不同NA治疗时的ALT复常率存在区别……这些最新发现间是否存在内在的联系，背后的机制是什么，体现在临床上可引起哪些相应变化，都值得我们加以关注并深入探索。

参考文献：（可上下滑动查看）

1．中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）. 临床肝胆病杂志. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(12): 2648 -2669.

2．Zhou M1, Wang H2, Zeng X1, Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019 Sep 28;394(10204):1145-1158.

3．Wang MJ, Wang YT, Feng XS, et al. Contribution of hepatitis B virus and hepatitis C virus to liver cancer in China north areas: Experience of the Chinese National Cancer Center. Int J Infect Dis. 2017;65:15-21.

4．Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: A Korean nationwide cohort study. JAMA Oncol 2019;5:30–36.

5．Murata K, Asano M, Matsumoto A, et al. Induction of IFN-λ3 as an additional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection. Gut 2018; 67: 362-71.

6．Murata K, et al. Immunomodulatory mechanism of acyclic nucleoside phosphates in treatment of hepatitis B virus infection. Hepatology. 2019 Sep 17. doi: 10.1002/hep.30956

（来源：《国际肝病》编辑部）

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